MICROBIOLOGIA • resistenza antimicrobica: rari isolati di Stafilococcus aureus sono ancora sensibili alla penicillina. Più frequentemente gli Stafilococchi si distinguono come MRSA (methicillin-resistant Staphylococcus aureus) e MSSA (Methicillin-sensitive Staphylococcus aureus).
- la resistenza alla penicillina (MSSA) viene conferita dal una penicillinasi batterica; tale resistenza può essere superata con l'aggiunta di un inibitore delle beta-lattamasi (ad esempio, amoxicillina / acido clavulanico, ampicillina / sulbactam) o l'uso di una penicillina penicillinasi-resistente (ad esempio, oxacillina).
- la meticillino resistenza (MRSA) viene conferita dalla presenza del gene batterico mecA che codifica per una proteina legante la penicillina, un enzima che ha una bassa affinità per i beta-lattamici e porta quindi alla resistenza alla meticillina ed alla oxacillina.
- esistono gli MRSA di origine ospedaliera caratterizzati spesso da resistenza estesa agli antibiotici (MDR multi-drug resistance) e gli MRSA acquisiti in comunità CA-MRSA(comunity acquired): questi ultimi possono mantenere sensibilità alle tetracicline (tetraciclina, doxiciclina, minociclina, tigeciclina) ed a TMP / SMX.
- La sensibilità alla Clindamicina è variabile. Se lo S. aureus è resistente alla eritromicina, la sensibilità alla clindamicina deve essere confermata con il D-test (falsa sensibilità alla clindamicina).

• Portatori nasali nel 20-30% della popolazione.
- maggiore percentuale di portatori nei diabetici, nei tossicodipendenti, nell'immunodeficit o nei dializzati.
- I portatori hanno un rischio maggiore di evoluzione in infezione stafilococcica.

• Fattori di rischio per infezioni da MRSA: malattie della pelle, cateteri venosi, protesi articolari, i pacemaker, tossicodipendenza, emodialisi, recente intervento chirurgico.
- CA-MRSA è causa soprattutto di infezioni dei tessuti della pelle (favo, cellulite, flemmone, piomiosite, fascite).
- CA-MRSA è anche causa di polmonite necrotizzante, con evidenza di cavitazione, in particolare dopo malattia simil-influenzale.

Quadri clinici
• sindrome stafilococcica da shock tossico, causata da ceppi enterotossina TSST-1 o altri produttori.
• Diarrea: ingestione di enterotossina stafilococcica preformata, gastroenterite acuta. Incubazione 2-6h.
• considerare antibiotico alternativo nelle infezioni gravi da MRSA con MIC elevate per vancomicina MIC 1,5-2,0 .
• Setticemia: primo fattore di rischio è la presenza del catetere intravascolare, che deve essere rimosso.
• cute / sottocute: follicolite, cellulite, acne, ascessi, impetigine ( in associazione con Streptococcus pyogenes). Seno: mastite.
• Ascessi: milza, reni, lo spazio epidurale, ascessi viscerali o profonda si verificano quasi sempre a causa di batteriemia.
• endocardite: si verifica nel 6-25% di sepsi da S. aureus; affligge entrambe le valvole native e protesiche.
• Ossa, articolazioni: osteomielite (S. aureus è la causa principale, più comune di osteomielite e spondilodiscite vertebrale secondaria a batteriemia.
• protesi: ad esempio, elettrodi e tasca del pacemaker, protesi articolari.
• Polmone: polmonite nosocomiale. Embolia settica polmonare: associata con endocardite destra.
• superfici mucose: correlate al rilascio di TSST-1 e la secondaria sindrome da shock tossico.
• apparato gastro-enterico: tossina associata alla gastroenterite.
• sistema nervoso centrale: possono essere di eziologia post-operatoria o causate da batteriemia e/o endocardite (meningite, meningite o encefalite)

Batteriemia
• rilevare focus di origine e se vi sono emboli metastatici.Rimuovere i focolai di infezione, quando possibile (CVC).
• Escludere endocardite con ecocardiografia (TEE trans-esofageo preferibilmente).
• Trattamento:
- MSSA: oxacillina 12g IV ogni 24 ore. Alternativa: vancomicina 15-20mg/kg ogni 12h o 1 gr dopo dialisi oppure cefazolina 2 g IV ogni 8 ore. Cefazolina può essere somministrato a pazienti in emodialisi: 2 gr dopo la dialisi, se la dialisi successiva in programma dopo 2 giorni e 3 gr dopo la dialisi, se la dialisi successiva è prevista dopo 3 giorni.
- MRSA : vancomicina 15-20mg/kg q 12h. Considerare dose di carico per le infezioni gravi: linee guida raccomandano 25-30 mg / kg, o 20-25 mg / kg, in particolare nei pazienti con disfunzione renale di base qualsiasi. Teicoplanina: dose di carico 1200 o 1600 mg in 3-4 somministrazioni come dose di carico e quindi 600 mg in mono-somministrazione ogni 24 ore.
- La daptomicina 6mg/kg IV giorno (batteriemia ed endocardite destra da S. aureus), alcuni esperti raccomandano 8 mg / kg al giorno per le infezioni gravi.
- Linezolid 600mg IV / PO ogni 12 ore (non raccomandato per sepsi da S. aureus)
- TMP / SMX 5 mg / kg IV q8-12h (non raccomandato per sepsi da S. aureus).
- ceftaroline 600mg IV ogni 12 ore (non raccomandato per sepsi da S. aureus).

• Durata della terapia: 10-14 giorni in caso di sepsi se vien esclusa endocardite con l'ecocardiografia transesofagea e non vi sono protesi valvolari, dispositivi cardiaci o altre protesi e sono state escluse infezioni metastatiche; inoltre sono negative le emocolture nei 2-4 giorni successivi l'inizio della terapia e si ha le defervescenza del paziente entro 72 ore di terapia appropriata. Altrimenti 4-6 settimane di terapia antibiotica.
- endocardite o ascesso epidurale: 4-6 settimane (consulenza cardiochururgica o neurochirurgica).

Endocardite, valvola nativa
• considerazioni diagnostiche e terapeutiche:
- Rimuovere focolai di infezione, quando possibile.
- TAC o angio-TAC encefalo se presenti sintomi neurologici.
- Consultare cardio-chirurgo: valutazione raccomandata se vegetazione > 10mm, aritmia con blocco atrio-ventricolare, febbre persistente.
- Effettuare RMN della colonna vertebrale, per valutare presenza di discite, osteomielite verterbrale o ascesso epidurale.
- E' raccomandatae l'ecocardiografia trans-esofagea T-EE rispetto alla trans-toracica T-TE.
• Trattamento:
- MSSA, valvola nativa, del lato sinistro: oxacillina 24g ev nelle 24 ore per 4-6 settimane, con eventuale aggiunta di gentamicina 1 mg / kg IV ogni 8 ore o in monosomministrazione 240 mg/die. Alternativa: cefazolina 2 g IV ogni 8 ore con l'aggiunta di gentamicina 1 mg / kg IV ogni 8 ore o in monosomministrazione 240 mg/die.
- Vancomicina 15-20 mg / kg IV ogni 12 ore (in considerazione la dose di carico; linee guida raccomandano di 25-30 mg / kg, o 20-25 mg / kg, in particolare in pazienti con disfunzione renale di base.
- MRSA, valvola nativa, destra o sinistra: vancomicina 15-20 mg / kg IV ogni 12 ore per 4-6 settimane. Alternativa: valvola dx daptomicina 6 mg / kg IV al giorno per 4-6 settimane, alcuni esperti raccomandano dosi più elevate 8 mg / kg al giorno.
Endocardite, protesi valvolare
• raccomandata TEE (ecocardiogafia trans-esofagea)
• valutazione precoce cardiochirurgica.
• MSSA, protesi valvolare: - oxacillina per 6 settimane più gentamicina 1 mg / kg IV ogni 8 ore per il 1 ° 2 settimane o 240 mg /die in monosomministrazione, più rifampicina 300 mg PO ogni 8 ore per 6 settimane sulla base dell'antibiogramma.
• MRSA, protesi valvolare: - Vancomicina 15-20 mg / kg IV ogni 12 ore per 6 settimane (considerare dose di carico di 25-30 mg / kg) più gentamicina 1 mg / kg IV ogni 8 ore o in monosomministrazione 240 mg/die per 2-3 settimane e più rifampicina 300 mg PO ogni 8 ore per 6 settimane dopo conferma sensibilità con antibiogramma.

Infezioni dei tessuti molli
• drenaggio chirurgico per tutte le raccolte. Per ascessi cutanei, Incisione & Drenaggio possono talvolta essere sufficienti.
• Gli antibiotici sono particolarmente indicati(raccomandato l'isolamento batterico con antibiogramma): per gravi e progressive infezioni, sintomi di malattia sistemica, diabete o immunosoppressione acquisita, l'età avanzata, la posizione dell' ascesso in una zona dove il drenaggio completo è impossibile, la mancanza di risposta a ripetute I & D.
• Trattamento: antibiotici per via endovenosa non è sempre necessario ad eccezione delle gravi infezioni, concomitante batteriemia o tossiemia sistemica. - Se si utilizza abx parenterale:
- Vancomicina 1 g ogni 12 ore IV, o 15mg/kg IV ogni 12 ore (infezioni gravi); teicoplanina: dose di carico 1200 o 1600 mg in 3-4 somministrazioni come dose di carico e quindi 600 mg in mono-somministrazione ogni 24 ore.
La daptomicina: 4mg/kg ev al giorno
- regimi orali: MSSA: Amoxicillina / clavulanato 1 gr tre volte al giorno PO; - cefazolina 1 gr PO tre volte al giorno in associazione a
Clindamicina 300-450mg PO tre volte al giorno
MRSA: opzioni per CA-MRSA con TMP / SMX e rifampicina se sensibili.
- TMP / SMX 1-2 DS PO due volte al giorno
- Linezolid 600mg due volte al giorno PO
Rifampicina non deve mai essere usato come monoterapia, l'efficacia di questa strategia non è provata;rifampicina è associato ad importanti interazioni farmacologiche .
- Durata della terapia: dipende dal quadro clinico, di solito 5-10 giorni.

• Le infezioni stafilococciche ricorrenti della cute e dei tessuti molli:( decolonizzazione )lavaggio delle mani e l'igiene personale ( nessuna condivisione di oggetti di igiene personali es. asciugamani, rasatura).
- Pulire oggetti ed aree che vengono in contatto con la pelle nuda (ad esempio, contatori, lavelli, maniglie delle porte, vasche, sedili WC, ecc) con detergenti commerciali

Non è raccomandato ripetere di routine il tampone nasale per le stafilococcie cutanee familiari .
- La mupirocina unguento 2% per narici due volte al giorno per 5-10 giorni. Ripetere, ad esempio, i primi cinque giorni di ogni mese.
- La mupirocina 2% come sopra + clorexidina per lavaggio mani e corpo per 5-14 giorni o nel bagno due volte a settimana x 3 mesi circa. Nei portatori gli antibiotici orali non sono indicati.

Polmonite
• Considerare la polmonite da MRSA in tutti i pazienti con CAP grave (ad esempio, ricovero in terapia intensiva, malattia necrotizzante / cavitaria, empiema) in attesa di emocolture.
• Trattamento: Linezolid può avere migliori PK / PD nel polmone rispetto alla vancomicina; studio recente mostra più successo clinico iniziale di vancomicina, ma mortalità simile [Wunderink, 2012].
- Vancomicina 15mg/kg IV ogni 12 ore
- Linezolid 600mg IV / PO ogni 12 ore
• daptomicina non può essere utilizzata per le infezioni polmonari perché è inattivata all'interno dei polmoni.
• Durata della terapia: 7-21 giorni, a seconda della gravità, molti casi di polmonite associata ad intubazione e ventilatore possono essere trattati per 8-10 giorni.

Ossa / infezioni articolari
• Osteomielite
- eseguire RMN. Drenaggio e debridement dell'osso devitalizzato. - Iniziare con antibioticoterapia per via parenterale e quindi passare a via orale.
- MRSA:
- Vancomicina 15mg/kg IV ogni 12 ore
- La daptomicina 6mg/kg EV q 24 h
- TMP / SMX con rifampicina 600-900 mg/die
- Linezolid 600mg PO / IV q 12h od altra terapia di combinazione con abx + rifampicina. La durata varia dalle 4 settimane ai 4 mesi a seconda della precocità ovvero latenza di diagnosi.
• L'artrite settica: debridement. Ripetere se necessario. Nessuna chiara preferenza per il drenaggio chiuso o aperto.
- Trattamento: dipende dall'isolamento e dall'antibiogramma (MSSA o MRSA come sopra).

• infezione protesica articolare: se precoce (<2 mesi dopo l'intervento) o infezione acuta ematogena entro 3 settimane:
- debridement / lavaggio articolare e conservazione.Terapia: Teicoplanina + rifampicina 600 mg o 300-450mg PO due volte al giorno x 3-4 settimane oppure con TMP / SMX e Rifampicina;
- Se l'osteomielite è tardiva (> 2 mesi dopo l'intervento) fluorochinoloni + rifampicina x 3-6 mesi : nell'osteomielite cronica è comunque raccomandato rimuovere l'hardware ed eseguire il debridement chirurgico osteo-articolare e gestire terapia antibiotica per 4-6 settimane.

SNC
• Meningite
- MSSA: oxacillina 12 g IV nelle 24 ore.
- MRSA: : vancomicina 15-20 mg / kg IV 12h (prendere in considerazione la dose di carico; linee guida raccomandano di 25-30 mg / kg, o 20-25 mg / kg, in particolare in pazienti con disfunzione renale di base). concentrazione minima ~ 20 mg/ml.
- Alternativa: Linezolid 600mg IV ogni 12 ore (dati limitati per la meningite, ma ha una buona penetrazione CNS).
- TMP / SMX 5mg/kg (componente trimetoprim) q8-12h.
- Rifampicina 600 mg PO / IV q24 o 300-450mg IV / PO ogni 12 ore.
- infezione refrattaria: considerare vancomicina intratecale, 5-20mg al giorno.
- Durata: 14-21 giorni.
- infezione dello shunt ventricolare : rimuovere il dispositivo. Sostituire solo quando culture liquorali negative.
• ascesso cerebrale, empiema subdurale, epidurale ascesso - Consultare neurochirurgia con urgenza per il drenaggio.
- MSSA o MRSA come sopra.
- Durata: 4-6 settimane.

Shock Tossico Sindrome
• Rimuovere centro di colonizzazione o infezione da stafilococco.
• stabilizzare i parametri emodinamici.
• MSSA: oxacillina 12 g IV nelle 24 ore + rifampicina.
• MRSA: vancomicina 15-20 mg / kg ogni 12 ore IV PLUS clindamicina 600 mg ogni 8 ore IV (se suscettibile) o linezolid 600 mg IV / PO ogni 12 ore.
• Considerare infusioni di immunoglobuline per via endovenosa.

Altro
• La mortalità associata a setticemia da S. aureus è del 20-40%.
• S. aureus è associata con il coinvolgimento di una valvola cardiaca nel 25% dei casi quando esaminati con ecografia transesofagea (TEE).
• Tutti i pazienti con setticemia da S. aureus dovrebbero essere sottoposti ad ecocardio trans-toracico (TTE); l'ecocardio trans-esofageo (TEE) è preferibile per pazienti con protesi valvolari o quando l'ecocardio (TTE) è dubbio o inadeguato.
• I pazienti con colonizzazione o infezione da MRSA dovrebbero essere sottoposti alle misure precauzionali da contatto.